Folikulinė limfomaFolikulinės limfomos mazgais visiškai infiltruota ir peraugusi ženkliai padidėjusi blužnis ICD 10C82IC

Folikulinė limfoma
Folikulinės limfomos mazgais visiškai infiltruota ir peraugusi, ženkliai padidėjusi blužnis.
ICD-10	C82
ICD-9	202.0
ICD-O	9690/3

Folikulinė limfoma (Brilio–Simerso liga, centrocitinė-centroblastinė limfoma) – dažniausiai pasitaikanti neagresyvi (indolentinė) ne Hodžkino limfoma – piktybinė limfinės sistemos B ląstelių liga, kuriai būdingas folikulinis augimo tipas.

Epidemiologija

Dažniausia indolentinė, neagresyvios eigos ne Hodžkino limfoma, sudaranti 20-35% visų ne Hodžkino limfomų. Dažniausiai ja susergama 60–65 metų amžiaus, tačiau liga pasitaiko ir kur kas jaunesniame, ir vyresniame amžiuje.

Priežastys

Nežinomos, epidemiologiniuose tyrimuose nustatyta padidėjusi rizika susirgti po ekspozicijos benzolui. Patvirtintas rizikos faktorius yra rūkymas.

Klasifikacija

Histologinės formos ir laipsniai

Folikulinei limfomai, kaip ir pats pavadinimas sako, yra būdingas folikulinis augimo tipas – limfomos ląstelės auga į normalius limfinio mazgo folikulus panašiais mazgeliais, tarp kurių difuziškai išsimėčiusios kitos ląstelės. Pagal tai folikulinė limfoma skirstoma į 4 histologiškai skirtingus tipus:

Folikulinis tipas (>75% folikulų)
Folikulinis ir difuzinis tipas (25–75% folikulų)
Minimaliai folikulų turintis tipas (<25% folikulų)
Difuzinis tipas (nėra folikulų)

Blastinių ląstelių skaičius limfomos audinyje svarbus ligos prognozei. WHO klasifikacija išskiria tokius folikulinės limfomos laipsnius pagal centroblastų skaičių:

Laipsnis	Centroblastų skaičius didelio padidinimo mikroskopiniame lauke
1 laipsnis	0-5
2 laipsnis	6-15
3 laipsnis	>15
3a	randami centrocitai
3b	nerandama centrocitų

Svarbu atskirti 1–2 laipsnį nuo 3a ir 3b. 3b laipsnio folikulinė limfoma priskiriama agresyvioms limfomoms ir turi būti gydoma kaip difuzinė didelių B ląstelių limfoma. Tarp 1–2 ir 3a laipsnio ligonių stebima 3% rizika per metus transformuotis į difuzinę didelių B ląstelių limfomą, kuri per ligos 10 metų sudaro kumuliacinę 30% riziką.

Stadijos

Stadija nustatoma pagal Ann-Arbor klasifikaciją.

Citogenetika

Beveik visais atvejais nustatoma translokacija t(14:18)(q32;q21) su bcl-2 persitvarkymu. Šis pakitimas, nors ir būdingas, tačiau nėra specifinis.

Simptomai

Dėl lėtos ir neagresyvios eigos liga dažniausiai diagnozuojama jau pažengusioje stadijoje. Folikulinei limfomai būdinga:

Limfinių mazgų pažeidimas: dažniausiai neskausmingi, lėtai augantys limfiniai mazgai
B simptomai
Dėl kaulų čiulpų pažeidimo dažnai ligoniai skundžiasi anemijos simptomais, trombocitopenija su polinkiu kraujavimui, ir dažnos infekcijos
Ekstranodalinės (ne limfiniuose mazguose) folikulinės limfomos formos yra retos, tačiau pasitaiko, gali būti pažeidžiamas virškinimo traktas, kvėpavimo ir kiti organai.

Iki 35% pacientų liga virsta agresyvia difuzine didelių B ląstelių tipo limfoma (maždaug 3% per metus), šis procesas vadinamas histologine transformacija, jo nereikia supainioti su Richterio sindromu lėtinės limfoleukemijos atveju.

Diagnostika

Anamnezė (B simptomai) ir klinikinis ligonio ištyrimas
Bendras kraujo tyrimas, mikroskopija, skaičius
Kepenų ir inkstų funkcijos rodikliai
(nustatoma padidėjusi mažiau nei 1/3 ligonių), beta-2 mikroglobulinas
Imunoglobulinai, imunofiksacija kraujo serume
, jei įtariamos limfomos ląstelės kraujyje
Kaulų čiulpų aspiracinė punkcija ir biopsija, citologinis ir histologinis ištyrimas (pažeidimas nustatomas beveik 1/2 ligonių)
Citogenetinis tyrimas nustatant t(14;18), ypač siekiant atskirti nuo kitų ne Hodžkino limfomų
Kaklo, krūtinės, pilvo ir dubens organų kompiuterinė tomografija

Gydymas

Neišplitusi liga

I ir II stadijos folikulinė limfoma efektyviai gydoma radioterapija, skiriamas švitinimas mažiausiai 30 grėjų sumine doze. Šitaip pasiekiama ilgalaikė remisija, o nemažą dalį ligonių pavyksta išgydyti (po 10 metų 85% I stadijai ir 35% II stadijai).

Išplitusi liga

Esant III ir IV ligos stadijai šiuo metu žinomais metodais folikulinės limfomos išgydyti neįmanoma. Išimtis yra III stadija be rizikos faktorių (mažiau nei 6 pažeisti limfinių mazgų regionai, <5 cm ligos masė, nėra išreikšto tarpuplaučio pažeidimo), šiuo atveju gydymui galima skirti radioterapiją.

Kitais atvejais skiriamas sisteminis gydymas chemoterapija ir imunoterapija. Nesant ligos simptomų galima strategija „stebėti ir laukti“, kadangi anksti pradėtas gydymas nepagerina pacientų išgyvenamumo.

NHL-1-2003 tyrimo rezultatai parodė, kad pirmos eilės gydymui imunoterapija ir chemoterapija yra efektyvesnė už R-CHOP kombinaciją, todėl R-B tampa nauju gydymo standartu . Kaip alternatyvą galima skirti R-CHOP ( su , , ) protokolą, R-MCP (, ir ). Esant leukeminei eigai (nustačius limfomos ląsteles kraujyje) skiriamas su .

Pasiekus ligos atsaką į pirmos eilės gydymą reikia skirti palaikomąjį gydymą , šitaip prailginamas laikas iki progresavimo, tačiau ligonių išgyvenamumas neprailgėja. Rituksimabas standartiškai skiriamas dvejus metus kas 8 savaites. Duomenų apie (pavyzdžiui, ) nepakanka, kad galima ją būtų rekomenduoti kiekvienam ligoniui, nors 2013 metų gruodžio mėnesį paskelbto nelabai didelės apimties tyrimo rezultatais, ibritumomabo tiuksetanas efektyvus jį skiriant ir pirmos eilės gydymui. Taip pat nėra visai aišku, ar efektyvus palaikomasis gydymas skiriant . Autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija taip pat neturėtų būti taikoma kaip standartinis gydymo metodas, jos vieta dar tiriama klinikinėse studijose.

Atsinaujinusi liga

Kiekvieno ligos atsinaujinimo atveju reikalinga papildoma diagnostika – limfinio mazgo pašalinimas ir ištyrimas, kadangi galima ligos transformacija į agresyvią limfomą. Recidyvo gydymui taikomi tie patys medikamentai, kaip ir pirmos eilės gydymui – imunochemoterapija. Konkreti schema parenkama pagal pirmos eilės gydymui naudotą protokolą. Šioje situacijoje jaunesnio amžiaus ir geros būklės ligoniams gali būti taikoma autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija, tačiau patikimų duomenų, kurie rodytų jos efektyvumą nepakanka. Alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija taip pat yra eksperimentinis gydymo metodas.

Šaltiniai

Fuchs et al. Manual Haematologie, 2013, Nora-Verlag 2013
Rummel et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. Epub 2013 Feb 20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433739
Salles et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 377:42-51, 2011. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2810%2962175-7/fulltext
Ibatici et al. Safety and Efficacy of 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan for Untreated Follicular Lymphoma Patients. An Italian Cooperative Study. Br. J. Haematol 2013 Dec 17;[EPub Ahead of Print]

[1] Fuchs et al. Manual Haematologie, 2013, Nora-Verlag 2013

[2] Rummel et al. Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61763-2. Epub 2013 Feb 20. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23433739

[3] Salles et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 377:42-51, 2011. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2810%2962175-7/fulltext

[4] Ibatici et al. Safety and Efficacy of 90Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan for Untreated Follicular Lymphoma Patients. An Italian Cooperative Study. Br. J. Haematol 2013 Dec 17;[EPub Ahead of Print]