Neuroendokrininės neoplazijos

Neuroendokrininės neoplazijos, arba neuroendokrininiai navikai – didelė retų navikų grupė, kurių bendra kilmė yra . Iš jo kilusios ląstelės randamos įvairiuose organuose ir priklauso endokrininei sistemai. Neuroendokrininės neoplazijos kyla iš šių ląstelių ir dažniausiai randamos virškinimo trakte, kasoje ir bronchuose.

Epidemiologija

Pagal JAV pateikiamus epidemiologinius duomenis per paskutinius 30 metų sergamumas neuroendokrininiais navikais padidėjo apie penkis kartus. Šios tendencijos priežastys neaiškios, turbūt esminį vaidmenį vaidina pagerėjusi diagnostika ir tobulesnės klasifikacijos sistemos.

Klasifikacija

Iki 2010 metų neuroendokrininių navikų klasifikacija buvo gana chaotiška ir sunkiai suprantama. Pagal naujai sukurtą WHO klasifikaciją visi neuroendokrininės kilmės vėžiai buvo priskirti neuroendokrininėms neoplazijoms, o po to smulkiau suskirstyti į neuroendokrininius navikus (NET) ir neuroendokrinines karcinomas (NEC). Esminis skirstymo kriterijus yra naviko diferenciacijos laipsnis, kurį nulemia mitozių skaičius ir proliferacijos indeksas. Diferenciacijos laipsnis nustatomas pagal lentelėje nurodytus kriterijus.

Diferenciacijos laipsnis	Mitozių skaičius 10 didelio padidinimo laukų	Ki-67 indeksas	Klinikinė-prognostinė charakteristika
G1	<2	<2	Mažo piktybiškumo
G2	2–20	3–20	Vidutinio piktybiškumo
G3	>20	>20	Aukšto piktybiškumo

Pagal WHO klasifikaciją išskiriamos tokios pagrindinės neuroendokrininių neoplazijų (NEN) grupės:

• Neuroendokrininiai navikai (NET):

G1, anksčiau vadinti karcinoidais – šis pavadinimas pagal ENETS (European neuroendocrine tumor society) rekomendacijas nebeturėtų būti naudojamas ir turi tik istorinę reikšmę

G2, kaip ir G1 navikai, mažai agresyvūs ir lėtai augantys

• Neuroendokrininės karcinomos G3, smulkių arba stambių ląstelių
• Mišrios adeno-neuroendokrininės karcinomos
• Hiperplastiniai ir preneoplastiniai pakitimai su neuroendokrinine diferenciacija

NET būdingas lėtas augimas ir neagresyvus biologinis elgesys, tuo tarpu NEC grupės navikai labai agresyvūs, greitai auga ir metastazuoja į kitus organus. Smulkių ląstelių plaučių vėžys – vienas agresyviausių iš visų žinomų navikų – yra taip pat priskiriamas G3 neuroendokrininėms neoplazijoms.

NEN kyla iš endokrininės sistemos ląstelių, todėl dalis NEN yra funkciškai aktyvūs – išskiria hormonus, kurie gali sukelti įvairius simptomus. Maždaug 1/3 visų G1-G2 NET yra hormoniškai aktyvūs.

NEN skirstomos pagal embrioninio vamzdelio anatomiją, nors ši klasifikacija pamažu praranda reikšmę, kadangi neturi jokio ryšio su klinikine ligos eiga ir prognoze.

• Pradinės vamzdelio dalies navikai: bronchai, skrandis, pradinė dvylikapirštės žarnos dalis, tulžies pūslė, kepenys
• Vidurinės vamzdelio dalies navikai: galinė dvylikapirštės žarnos dalis, plonoji žarna, kirmėlinė atauga, pradinė storosios žarnos dalis
• Galinės vamzdelio dalies navikai: didžioji storosios žarnos dalis

Simptomai

NEN sukelia simptomus, kurie priklauso nuo pirminio naviko ir jo metastazių lokalizacijos. Kartais mažo agresyvumo navikai diagnozuojami atsitiktinai, pavyzdžiui atlikus dėl apendicito operaciniame preparate randamas neuroendokrininis navikas. Plonosios žarnos navikai gali sukelti pilvo skausmus, žarnyno nepraeinamumą. Neagresyvūs navikai esantys skrandyje, tiesiojoje žarnoje dažnai atsitiktinai aptinkami endoskopinių tyrimų metu. Bronchuose esantys navikai gali sukelti kosulį, nuolat atsinaujinantį plaučių uždegimą. Esant metastazėms kepenyse pacientas gali skųstis pilvo skausmais, vėlyvose stadijose gali išsivystyti gelta.

Funkciškai aktyvios NEN gali pasireikšti hormonų sukeliamais paraneoplastiniais sindromais dar ankstyvose stadijose, kai pirminis navikas mažas.

Endokrininiai sindromai

Kasoje nustatomi navikai kiek dažniau būna funkciškai aktyvūs:

• Gastrinoma
• Insulinoma
• VIPoma
• Gliukagonoma
• Somatostatinoma
• Kalcitoninoma ir kiti reti navikai

Gastrinoma

Navikas, išskiriantis hormoną , todėl išskiriama neadekvačiai daug skrandžio rūgšties ir pacientui vystosi opos, suaktyvėja žarnyno peristaltika ir gali būti viduriavimas. Šis simptomų kompleksas vadinamas .

Insulinoma

Dėl insulino išskyrimo navike pacientą vargina hipoglikemijos epizodai.

VIPoma

Dėl naviko išskiriamo aktyvėja žarnyno peristaltika ir atsiranda viduriavimas, dėl ko dažnai nustatoma ir .

Gliukagonoma

Dėl gliukagono išskyrimo nustatomas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje, dažnai atsiranda odos bėrimai, polinkis trombozėms.

Karcinoido sindromas

Kitose lokalizacijose (dažniau plonojoje žarnoje) diagnozuojamos funkciškai aktyvios NEN gali išskirti serotoniną, ir sukelti karcinoido sindromą. Išreikštas sindromas pasitaiko tik esant išplitusiam navikui (dažniausiai su metastazėmis kepenyse), kadangi aktyvių hormonų kiekis, kurio reikia sukelti stiprius simptomus yra didelis. Karcinoido sindromui būdinga:

• Vandeningas viduriavimas
• Odos, ypač veido ir kaklo paraudimo, karščio pylimo epizodai
• Endokardo fibrozė ir progresuojantis širdies nepakankamumas
• Pilvo skausmai
• dėl bronchų spazmo

Diagnostika

Kompiuterinės tomografijos tyrime neuroendokrininio naviko nematoma, metastazės kauluose šiuo atveju pastebimos tik atlikus pozitronų emisijos tomografiją naudojant radioaktyvų galį-68.

Diagnozė nustatoma remiantis šiais tyrimais:

• Anamnezė (funkciškai aktyvi NEN su endokrininiais sindromais?)
• Klinikinis paciento ištyrimas
• Laboratoriniai tyrimai, nustatant NEN specifinius žymenis: ,
• Įtariant funkciškai aktyvų naviką su karcinoido sindromu nustatomas 5-hidroksiindolacto rūgšties kiekis paros šlapime, jos padidėjimas patvirtina serotonino perteklių
• Priklausomai nuo naviko lokalizacijos, naudojami įvairūs , siekiant nustatyti naviko pirminę vietą, dydį ir išplitimą:

• Kompiuterinė tomografija
• Echoskopija, , širdies ultragarsinis tyrimas

• yra specifinis tyrimo metodas skirtas NEN diagnostikai. Juo nustatomi somatostatino receptoriai, kuriuos dažniausiai turi pirminis navikas ir jo metastazės, Šį metodą pastaraisiais metais pakeičia dar progresyvesnė DOTATOC pozitronų emisijos tomografija (radioaktyvus galis-68) ir DOTATATE pozitronų emisijos tomografija. Šie tyrimai pagrįsti prie somatotatino receptorių prisijungiančiais radionuklidais, kurie po to vizualizuojami radiologiniais tyrimais.
• Lemiamas diagnostikai yra histologinis tyrimas, nustatant mitozių skaičių ir proliferacijos indeksą (Ki67)

Gydymas

Lemiami gydymo taktikos pasirinkimui yra NEN histologinis tipas, diferenciacijos laipsnis ir išplitimas.

Chirurginis ir minimaliai invazyvus gydymas

Išgydyti ligą galima tik radikaliai pašalinant neišplitusį naviką operacija. Operacija gali būti atliekama ir esant pažengusiai ligai, jei siekiama užkirsti kelią komplikacijoms (pavyzdžiui, išvengti žarnyno nepraeinamumo esant plonosios žarnos navikui). Kepenų metastazės gali būti gydomos minimaliai invazyviais metodais, pavyzdžiui , .

Medikamentinis gydymas

Chemoterapija

Išplitusiam G2, retai G1 NEN (gerai diferencijuotiems navikams) galima skirti gydymą ir , tačiau stebimas atsako dažnis nėra didelis, kiek geriau į šį gydymą reaguoja kasos navikai, galimos ilgalaikės remisijos. Neblogus rezultatus retrospektyviniuose ir antros fazės tyrimuose parodė kombinacijoje su .

Blogai diferencijuotos neuroendokrininės karcinomos (G3) efektyviai gydomos ir . Atsakas į gydymą pasiekiamas 70 % pacientų, tačiau jo trukmė iki ligos progresavimo yra tik 8–9 mėnesiai, o 2 metų išgyvenamumas siekia tik 20 %. Esant sutrikusiai inkstų funkcijai cisplatiną galima pakeisti . Antros eilės gydymui efektyvus , trečiajai eilei galima skirti , . Po radikalios G3 naviko operacijos indikuotina adjuvantinė chemoterapija.

Somatostatino agonistai

Šie medikamentai sudaro gydymo pagrindą hormoniškai aktyviems NEN, ypač esant karcinoido sindromui. ir prisijungia prie naviko ląstelių ir blokuoja serotonino išskyrimą. Klinikiniuose tyrimuose pateikiamas visiško atsako dažnis yra 50 %, o kitiems ligoniams taip pat nustatomas ryškus simptomų sumažėjimas.

Kiti efektyvūs medikamentai

Karcinoido sindromo gydymui efektyvus alfa , klinikinis atsakas stebimas 70 % ligonių. Taip pat efektyvi alfa interferono kombinacija su somatostatino agonistais.

Tirozinkinazės inhibitorius prailgina laiką iki ligos progresavimo nuo 5,5 iki 11,1 mėnesio lyginant su placebu ligoniams sergantiems gerai diferencijuotais kasos neuroendokrininiais navikais.

, skiriamas neuroendokrininiams navikams gydyti pailgina laiką iki ligos progresvimo nuo 4,6 iki 11 mėnesių, parodė RADIANT-III klinikinis tyrimas.

Peptidų receptorių radioterapija

Kadangi beveik 90 % gerai diferencijuotų NEN ląstelių paviršiuje turi somatostatino receptorius, gydymui skiriami prie šių receptorių prisijungiantys somatostatino analogai sujungti su radionuklidais (Itris 90 arba Lutecis 177), šitaip pasiekiamas radioterapijos efektas apšvitinant naviką ir aplinkinius audinius 1–4 mm spinduliu. Gydymo metodas efetyvus, tik 20 % ligonių nesulaukiama atsako į šį gydymo metodą, o medianinis laikas iki ligos progresavimo po gydymo siekia 40 mėnesių.

Indikacijos peptido receptorių radioterapijai yra:

• Pažengusi ir operaciniu būdu neišgydoma liga
• Prognozuojamas ligonio išgyvenamumas daugiau nei 3 mėnesiai
• G1-G2 virškinimo trakto neuroendokrininis navikas su teigiamu somatostatino receptorių scintigrafijos arba DOTATEC tyrimu
• Nesutrikusi ligonių inkstų funkcija: radioaktyvūs medikamentai išskiriami per inkstus

Kontraindikacijos peptidų receptorių radioterapijai:

• Nėštumas
• Sutrikusi inkstų funkcija
• Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas
• Sunkus širdies nepakankamumas

Šaltiniai

1. Kulke et al. Future Directions in the Treatment of Neuroendocrine Tumors: Consensus Report of the National Cancer Institute Neuroendocrine Tumor Clinical Trials Planning Meeting. J Clin Oncol. 2011 Mar 1;29(7):934-43. doi: 10.1200/JCO.2010.33.2056. Epub 2011 Jan 24. http://jco.ascopubs.org/content/29/7/934.long
2. Klimstra et al. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. Pancreas. 2010 Aug;39(6):707-12. doi: 10.1097/MPA.0b013e3181ec124e. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20664470
3. Grant et al. Insulinoma. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Oct;19(5):783-98. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16253900
4. Oksuz et al. Peptide receptor radionuclide therapy of neuroendocrine tumors with 90Y-DOTATOC: Is treatment response predictable by pre-therapeutic uptake of 68Ga-DOTATOC? Diagn Interv Imaging. 2013 Sep 11. pii: S2211-5684(13)00232-5. doi: 10.1016/j.diii.2013.07.006. [Epub ahead of print]
5. Rinke et al. Medical treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Cancers (Basel). 2012 Feb 8;4(1):113-29. doi: 10.3390/cancers4010113. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24213230
6. Delaunoit et al. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Mayo Clin Proc. 2005 Apr;80(4):502-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15819288
7. Hanssen et al. Treatment of malignant metastatic midgut carcinoid tumours with recombinant human alpha2b interferon with or without prior hepatic artery embolization. Scand J Gastroenterol. 1989 Sep;24(7):787-95. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2477894
8. Raymond et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011 Feb 10;364(6):501-13. doi: 10.1056/NEJMoa1003825. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21306237
9. Yao et al. Everolimus in advanced pancreatic neuroendocrine tumors: the clinical experience. Cancer Res. 2013 Mar 1;73(5):1449-53. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3923. Epub 2013 Feb 22. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23436795
10. Bergsma et al. Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) for GEP-NETs. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012 Dec;26(6):867-81. doi: 10.1016/j.bpg.2013.01.004. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23582925
11. Kwekkeboom et al. Therapy: Neuroendocrine cancer--are two radionuclides better than one? Nat Rev Endocrinol. 2012 May 1;8(6):326-8. doi: 10.1038/nrendo.2012.64. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22547261